ROR1 CAR-T细胞疗法LYL797，在报告了临床死亡事件后，研发公司Lyell Immunopharma努力挣扎了4个月后，最终还是宣布停止对其的开发。
又一领先的ROR1 CAR-T管线停止，预示着ROR1靶点的不详。
患者死亡事件
2024年6月，Lyell报告了LYL797在三阴乳腺癌（TNBC）的I期临床中发生了一例死亡事件。
LYL797是一款基于Lyell公司专有的Gen-R技术平台开发的ROR1靶向CAR-T细胞，经过体外重编程使T细胞过表达蛋白质c-JUN，从而实现延缓衰竭并保持抗肿瘤功能。
在一项针对三阴乳腺癌的I期临床中，一名患者在第41天出现5级呼吸衰竭后死亡。此外，22%的患者中出现肺炎相关的剂量限制毒性，最常见的严重程度为3级或更高。
出现死亡事件的可能原因是ROR1靶点。
虽然ROR1在正常的肺部细胞中几乎不表达，但是在一些肺癌中呈现出异常高表达，而考虑到乳腺癌的特殊位置，一些患者实际上已经出现了乳腺癌的肺转移情况，这也使得一些患者出现肺部受累的情况。
LYL797挣扎无效
实际上，LYL797的这例死亡事件并没有引起美国FDA的警惕，临床并未暂停。Lyell公司仅是对临床进行了调整。
Lyell公司在2024年8月发布的第二季度财报中，还报告了LYL797的临床开发计划，包括针对三阴性乳腺癌（TNBC）或非小细胞肺癌（NSCLC）的临床继续进行，扩大标签至卵巢癌和子宫内膜癌，以及下半年提交针对多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病的第二个IND。
很明显，死亡事件一开始并未打击到Lyell公司对于LYL797的信心。同时，该公司以TNBC研究的最高剂量队列中，40%的客观缓解率和60%的临床获益率，作为宣传的主要数据。
然后，期间不知道发生了什么，在距第二季度财报发布2个月多后，Lyell公司突然宣布要停止对LYL797的开发工作。
Lyell公司的首席执行官Lynn Seely在电话会议上，表明LYL797遇到了安全问题，并且没有“足够广泛的治疗窗口”。
另外，同时被放弃的还包括LYL845在内的TIL项目，停止LYL845的原因很明确，因为临床数据不符合持续开发的预期标准，导致其他TIL项目也一同被放弃了。
仍然死磕ROR1
小编猜测，LYL797的安全问题主要还是归因于，ROR1靶点比较难把控。
无独有偶，另一家ROR1开发公司Oncternal也报告了ROR1 CAR-T（ONCT-808）临床发生了死亡案例，同时预期ONCT-808治疗会发生不良事件。ONCT-808的临床已经停止，同时该公司现在正在考虑战略代替方案.......
延伸阅读：
但是，ROR1开发难度高也不好使。在LYL797失败后，Lyell公司仍然在死磕ROR1 CAR-T。
因为Lyell公司在管线重组以后，新的核心管线赫然是以LYL797为基础开发的下一代的ROR1 CAR-T疗法LYL119。Lyell公司表示，LYL119能够在更低剂量下产生更好的疗效，并具有更广泛的治疗窗口。
ROR1 CAR-T的下一代产品LYL119在c-JUN过表达的基础上还增添了多项技术，例如敲除NR4A3基因进一步减少T细胞凋亡和衰竭，采用Stim-R™技术来强化信号转导，采用该公司的Epi-R™技术生产具有持久干细胞特性的T细胞。
最后在本身的技术之外，还结合了来自哈佛大学Wyss研究所的T细胞增强支架技术来强化临床获益，这种技术提供了一种能够模拟人体淋巴系统的支架材料，这种支架材料可以携带激活CAR-T需要的IL-2以及CAR-T上的CD3受体和CD28受体。
目前，该公司已经完成了LYL119的IND提交，预计将于今年或明年初启动针对铂类耐药卵巢癌或复发/难治性子宫内膜癌的1期临床。
CD19/CD20 CAR-T也挺香
另一个好消息是，Lyell公司也没有头铁到眼里只有ROR1。
在自身管线或是因为安全性、或是因为疗效被放弃，只剩下一根独苗LYL119后，Lyell公司将目光放到了外部，瞄准了一家小型CAR-T研发公司ImmPACT Bio，并以3000万美元现金和3750万股Lyell普通股对ImmPACT Bio进行收购。
被Lyell公司看中的是ImmPACT管线内一款CD19/CD20 CAR-T细胞候选产品IMPT-314。ImmPACT的其他管线（包括Claudin 18.2 CAR-T）优先级并不高。
IMPT-314是一款自体的、CD19/CD20双特异性CAR-T细胞，被开发用于治疗B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病。Lyell公司将优先开发IMPT-314的B细胞淋巴瘤适应症。
IMPT-314目前正在进行临床研究，预计将于今年晚些时候发布IMPT-314针对大B细胞淋巴瘤的临床数据。IMPT-314的关键试验预计将于2025年启动。
根据Lyell公司第二季度财报，截止2024年6月30日，拥有现金、现金等价物和有价证券4.911亿美元。
尽管收购ImmPACT需要花费一定现金，但是Lyell公司删减了管线的开发工作，仅剩2条临床管线，这使得Lyell公司的现金流支持公司运营至2027年。
小结
虽然但是，Lyell公司一口气停了好几个内部管线的开发，包括LYL797和全部的TIL项目，还是令人对其的研发实力产生质疑。
这一点也反应到了股市上，Lyell公司的股票持续下跌，截止本文发布前，已经跌至1美元以下，报9.27美分/股。
参考资料：
1.https://ir.lyell.com/news-releases/news-release-details/lyell-immunopharma-acquire-immpact-bio-and-prioritizes-its
2.https://ir.lyell.com/news-releases/news-release-details/lyell-immunopharma-reports-business-highlights-and-financial-5
海量资讯、精准解读，尽在新浪财经APP
发表评论